非对称场离子迁移谱联用检测技术研究进展
非对称场离子迁移谱联用检测技术研究进展
杨柳 杨俊超 曹树亚 秦墨林 张根伟
（国民核化生灾害防护国家重点实验室 102205 北京）
摘要 离子迁移谱是现场毒害物质等检测分析中的重要检测和传感技术，具有分析和响应速度快，灵敏度高等优点，已经广泛应用于化学毒剂，毒品，爆炸物的检测。非对称场离子迁移谱是该技术中的重要方向，具有选择性好，容易小型化等优点。近年来随着该技术的不断成熟，发挥该技术的优点的联用技术也不断发展，如气相色谱-非对称场离子迁移谱联用，非对称场离子迁移谱-质谱，离子迁移谱-非对称场离子迁移谱联用。本文详细综述了非对称场离子迁移谱的研究进展，并对联用技术的重点难点进行了分析和讨论。
关键词 非对称场离子迁移谱，联用技术，快速分离，混合物分离
中图分类号 TP274 /O657.71
Advances in Tandem Differential Mobility Spectrometry Applied in Detection Technology
Yang Liu* ,Yang Jun-chao，Cao Shu-ya，Qin Mo-lin，Zhang Gen-wei
（State Key Laboratory of NBC Protection for Civilians,，Beijing，102205，China）
Abstract: Ion mobility spectrometry (IMS) technology played important role in on-spot detection for hazardous materials. IMS has many advantages such as rapid respond and Sensitivity. IMS instruments have been widely applied to drugs, explosives detection. Differential mobility spectrometry is one kind of ion mobility spectrometry (IMS), which has the advantages of good selectivity and easy miniaturization. In recent years, Differential mobility spectrometry had been welled development. Differential mobility spectrometry tandem techniques were also continues to develop for separation and detection. tandem technique include gas chromatography -differential mobility spectrometry(GC-DMS), differential mobility spectrometry tandem Mass spectrometer(DMS-MS), differential mobility spectrometry tandem- Ion mobility spectrometry(DMS-IMS). In this paper, the research progress of tandem differential mobility spectrometry asymmetric field ion transport is reviewed, and the key points of the technology are analyzed and discussed.
Key words Differential mobility spectrometry；Tandem differential mobility spectrometry ；Rapid separation; Mixture separation.
离子迁移谱技术（IMS）是二十世纪七十年代发展起来的，是目前应用最为广泛的痕量化学物质检测技术之一，具有灵敏度高，分析速度快，能耗低，工作在大气压下等特点，被广泛应用于对化学战剂[1-2]毒品，爆炸物等毒害物质的检测和鉴定。离子迁移谱仪（IMS）主要由电离区、反应区、离子栅门、迁移区和检测器等几部分组成，它的基本原理是样品气体首先通过电离区和反应区生成产物离子，然后在电场作用下，通过周期性打开的离子栅门进入迁移区，在迁移区环境气压和弱电场强度条件（100V/cm～300V/cm）下逆着漂移气流到达检测器，最后得到电压或电流信号随迁移时间变化的谱图，就是离子迁移谱，产物离子在迁移区弱电场作用下获得的恒定速度就是迁移速度，它与迁移区电场强度成正比[1]:
(1)
式中Vd为产物离子在迁移区的迁移速度(cm/sec)，K为产物离子的迁移率系数(cm2V-1sec-1)，E为迁移区电场强度(V/cm)，不同的产物离子由于结构、性质的差异，离子迁移率不同，经过迁移区到达检测器的时间也不一样，最后会在离子迁移谱图的不同的迁移时间位置上出现样品信号峰。这是IMS对不同样品进行定性检测的基础。当电场强度高到一定值以后，电场强度升高到11000V/c m 以上时，离子迁移系数就会发生变化[3-4]，并以一种非线性的方式随电场强度而变化，而这种变化关系对于每一种离子是 特定的。离子的迁移率就会呈现出各自不同的非线性变化趋势，这就使在低电场强度条件下离子迁移率相同或相近的离子能够在高电场强度条件下能够分离开来。其中 α ( E ) 是离子的有效迁移率系数 。
(2)
当把一个高频且振幅不对称波形电压施加在由一对电极板所构成的狭窄空间形成一个高频变化的电场，当有气流携带离子通过时，离子就会受电场力的作用在两个电极板之间沿电场线方向发生振动，并与气流流速形成共同运动，不同迁移率的离子就会发生分离。同时在高频电场的每一个周期内，离子都向上部电极 (或下部电极)有一个净位移。不同的离子在载气和电场共同作用下都有各自特定的运动轨迹 。若在施加非对称波的的同时，电极板上再施加一个直流电压（即补偿电压）产生电场，并使这个电场对离子产生的电场力与离子净位移方向相反的，那么对于一种特定离子在一个特定电压下离子轨迹就能被“拉直”。从而到达检测板产生响应，而其余干扰离子则不能够到达检测板。DMS与IMS在分子结构不同的响应有差异，某些化合物在高电场中迁移率的差别较大，许多物质在传统低电场的IMS中的迁移率值接近, 难以分离，但在高场强的条件下能够分离。如Borsdorfa等[5]报道能够使用DMS能够分离传统IMS中难以分离的芳香族同分异构体。类似的例子还有苯、甲苯和丙酮等低电场中的迁移率值接近难以分离的，DMS能够进行分离FAIMS也称非线性离子漂移谱、场离子谱、离子迁移率增量谱等，缩写为DMS, FIS,IMIS,SIMI,INLDS, RF-IMS。该技术的优点的联用技术也不断发展，在预分离领域发挥着快速高效的优点，本文如气相色谱-非对称场离子迁移谱联用，非对称场离子迁移谱-质谱，离子迁移谱-非对称场离子迁移谱联用等方面介绍了研究进展。
1. GC-DMS研究进展
气相色谱-场离子迁移谱联用的基本原理是，混合物经过色谱柱分离后进入场离子谱离子化后分离检测，基本原理如图1。与传统的GC-IMS联用不同, GC-DMS联用的优点还包括可以在正负离子模式下同时检测。Erkinjon等[6]报道了在碳氢混合物中检测痕量的含硫化合物，利用了GC-DMS可以同时在正负离子模式的特点，检测甲烷气体中的乙、丙、丁、戊硫醇和己硫醇。Eiceman等[7]也报道了GC-DMS检测卤代烷，卤代烷能同时在正负离子产生响应，根据每种物质正负离子与电场依赖迁移特性来确认每种物质。
图1 气相色谱-场离子谱联用原理、仪器及检测效果图
GC-DMS研究中Sionex公司和Charles Stark Draper实验室发展的较为成熟，为国际空间站开发了连续仓内空气检测的仪器[8-10]，该设备至今仍然在运行，其余的仪器主要包括以Sionex公司技术为DMS技术为核心的Varian CP 4900（气相色谱-场离子谱检测仪器），该仪器已经用于检测环境中的巯基和含硫化合物。此外Thermo Fisher公司还采用这种联用方法研发了EGIS TM Defender仪器用于运输安全中爆炸物和尼古丁的同时检测。Purkhart等2011年[11]使用了双端-热解析进样的GC-DMS，检测呼出的气体，能够用于快速发现由动物引起的分枝杆菌导致的肠道感染。Basanta 也采用这样的做法进行研究[12]，通过气体分析，可以识别区分和有无慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
2014年Aksenov等人[13]报道了采用 GC-DMS测定挥发性有机物的谱图来描述，健康和接种非正常的状态，所有的树状谱图都是无症状; 所有的样品收集实验都是在8小时内的跨度，不同化合物的丰度，保留时间，补偿电压构成了清晰，容易的识别特征。
图2 气相色谱-场离子谱检测呼吸气体效果图
2. DMS-MS研究进展
非对称场离子谱-质谱联用，主要是依靠非对称场离子迁移谱起预先离子过滤分离后进入质谱检测器检测。DMS-MS技术的显著发展是继最初苏联开发后在北美的一些实验室继续发展的，近几年还在不断进展。报道较活跃的有美国西北国家实验室 (PNNL) ；佛罗里达大学Florida；北加里福尼亚大学；西北大学等；英国剑桥大学Wilks 等也报道采用微加工DMS检测器直接连接质谱研究。以及Loughborough大学的和美国西北国家实验室合作进行了DMS-MS研究。目前，商用的仪器有SelexION，是2007年由AB SCIEX和Sionex公司研发的。Schneider等使用该联用仪器进行了系列研究工作[14-15]。其基本工作原理图见图3。
图3 场离子谱-质谱联用原理和部件图
加拿大MDS 分析技术公司和美国sionex公司的Bradley等报道了使用平板型非对称场离子谱作为预分离的手段与质谱联用。该研究对离子路径等进行了模拟[16]，得到了较优化的条件。
图4 场离子谱-质谱联用离子路径模拟图
2015年Bradley等详细阐述[17]了非对称场离子迁移谱-质谱联用的主要影响因素；在设计和优化过程中需要考察分辨率，峰的容量，扫描速度，灵敏度等，分析中需要考虑的是离子残留时间，二极板的距离，分离的电场和频率等。
DMS-MS在刑事化验和药物分析中具有快速的优势，Hall 等2012年报道了[18-19]使用DMS-MS比液相色谱LC或气相色谱GC的分析速度快，麻醉品和滥用药物及代谢产物的线性范围比较宽，可以比传统的GC/MS or LC/ MS节省很多时间。例如，分离可卡因何4种不同的添加剂完成只需要5秒，而不是色谱需要的10分钟。（见图5）。估计10 min色谱分离的时间，DMS-MS 可以分析20个样品，大大提高了工作效率。
图5 场离子谱-质谱联用分离分析药物图
DMS-MS在某些时候还能够替代液相色谱-质谱。Picard等2012年报道了[20]使用大气压热解析化学电离源(LDTD)离子化后DMS-MS分析。改善了检测睾酮的信/噪比S/N ，DMS分析睾酮的时间从LC/MS的3–5 min缩短到7秒。Galhena 报道[21]了DMS-MS结合表面采样技术分析假冒的抗疟疾药物的片剂，离子由DESI 技术离子化，进过DMS进入MS检测器生成谱图，离子混合物进入DMS后，在不同的补偿电压下分离成单个的离子束，通过调节补偿电压使需要离子束进入检测器检测，从表面解析出来的化合物经过DMS分离后得到了3种主要的化合物种类为,乳糖钠盐(m/z¼365.106), 青蒿算钠盐 (m/z¼407.108), and R6G (m/z¼443.233). Porta等2013年[22]使用DMS-MS结合表面采样技术直接从纺织物表面采样分析。该研究使用了商用的液体萃取表面分析装置 (LESA) ，整体装置见图 ，将30种药物和内标物上样于纺织物，使用LESA采样后经过DMS分离过滤后，与以前的研究相似，联用增加了结构相似化合物异构体的分离能力，增加了峰的容量，测试还改变了乙腈，甲醇，丙酮基质溶液的条件进行研究。
图6 场离子谱-质谱结合表面采样检测图
DMS-MS 结合液相色谱的应用，DMS和色谱都是在质谱前端作为预先分离的部分，DMS能够增加塔板数而不用牺牲分离时间。液相色谱作为质谱的分离部分已经广泛应用，缺点是复杂和分析速度慢。增加了DMS色谱可以更快，分离效率更高。色谱-非对称场离子迁移谱的正交谱图，也使复杂混合物中化合物的鉴定和准确定量更加准确。增加了DMS可以使用快速的LC，分析物也许可以和其它物质共流出也能准确鉴定。大大缩短了处理复杂基质的时间。Ray等2015年报道了[23]在LC-MS中增加DMS分离后可以改善检测类固醇样品的检测限，DMS 能够分离复杂的类固醇混合物。Jin等报道了[24]使用LC-DMS-MS能够灵敏准确地检测人血清中别孕烯醇酮 和 孕（甾）烷醇酮, 这样的做法解决了单独使用LC分离时的共流出干扰问题， Covey等报道了[25]联用测试极性气体样品，增加了分离性能。DMS-MS在独特的快速分离检测中的应用。DMS在分离样品时具有较好的选择性，同时也具有较好的样品通量。例如，在增加了DMS过滤的条件下，核苷峰不正确的异构体干扰就得到改善。Piper等2013年报道[26]正确的同位素测量是很多应用领域的核心。如建立运动测量样品中睾酮，是是否确定是否来自本体内生的 或合成的。此外 DMS结合微型化质谱方Tadjimukhamedov等报道了[27]DMS结合微型化的质谱作为样品前分离处理设备。这样的做法能够增加质谱的选择性而不需要增加复杂泵等部件，这对于微型化的质谱是比较重要的。
3. DMS-IMS研究进展
联用工作的基础是基于IMS为低电场强度条件下分离，而FAIMS是在高低电场变化的迁移率差异来进行分离，由于IMS和FAIMS不同的分离机理，因此二者的结合能够实现更好的分离效率。由于二类离子分离的高速度使得样品分析能够实现高通量样品分析。
美国的Battelle研究所的Tang,Keqi等[28]报道了非对称场离子迁移谱-离子迁移谱联用。该专利报道了非对称场离子迁移谱-离子迁移谱联用设备，由 FAIMS分离部分，离子迁移漂移管，离子检测器组成。FAIMS在IMS的前端，FAIMS/IMS的接口是一种特别的玻璃离子通道，该发明改善了峰的容量和气相分离的灵敏度，在线FAIMS/IMS创造了大容量、选择性好的二维气相分离技术的基础。
图7 DMS-IMS分离检测蛋白混合物图
典型的DMS-IMS分离使用MS检测器检测的效果图，见图7为分离（包括牛血清白蛋白，牛碳酸酐酶，牛β-乳球蛋，牛血清转铁蛋白等）11种蛋白的混合物。Sionex公司研制了DMS-IMS仪[29]包括平板式的DMS 和2个圆筒形状的IMS，IMS接在DMS的出口处. 如图8，DMS起到预分离的选择离子的作用，过滤的离子由IMS进行测定，这样的结构能够实现正-负离子同时测定。
图8 DMS-IMS的结构，仪器，DMS-IMS正离子检测谱图
2015年波兰的Mirosław报道了[30]采用IMS结合DMS技术，研制的PRS-1W化学毒剂检测器，用于对化学毒剂进行检测，报道检测了4种化学毒剂。Eiceman 等采用了DMS结合IMS进行了研究[31]，Pollard等采用了[32]IMS-DMS联用测试用于分离三同分异构体的三肽：酪氨酸-甘氨酸-色氨酸，色氨酸-酪氨酸-甘氨酸-酪氨酸—色氨酸甘氨酸。所有三个三肽在IMS维度分离都只有一个峰，经过DMS分离后就至少可以检测到2个特征峰。研究采用ESI为电离源。中科院大连化物所李海洋研究员方向组进行了非对称场离子迁移谱和迁移时间离子迁移谱联用技术检测化学战剂模拟物研究。此外Menlyadiev[33]还报道了采用2个DMS串联，检测化学毒剂模拟剂DMMP, TBP。
图9 PRS-1W化学毒剂检测器外观图
场离子谱联用能够明显增加分离能力，不同的联用响应时间也不相同，如单独的DMS响应时间为5ms，单独的IMS响应时间为1s，单独的MS响应时间为1s ，GC-DMS联用的响应时间通常需要30s，DMS-MS联用的响应时间为1s。总体来说，场离子谱联用能够实现快速分离响应，需要根据不同的检测分离对象，将会有更广泛的应用。
4. 结论
本文分析了非对称场离子迁移谱技术的特点，介绍了其在预分离方面的原理和作用，详细列举了近年来非对称场离子迁移谱与气相色谱，质谱，离子迁移谱的联用研究进展，指出了作为快速分离的速度优势，在毒害气体检测，大分子混合物检测，快速响应方面具有独特的优势。
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